«Российская фарма сегодня — это переупаковка дженериков», — интервью с профессором Сколтеха и главой Insilico

Читайте другие интервью из этой серии:

«В России все еще очень много денег», — интервью с Артемом Ермолаевым и Андреем Белозеровым

«‎Интеллектуальный снобизм — это часть нашей культуры»‎, — перекрестное интервью с Рубеном Варданяном и Артемом Огановым

— Как изменился процесс создания лекарств за последние 50 лет? Что принципиально нового происходит в лабораториях сегодня?

Максим: Первый и главный тренд заключается в том, что требования к безопасности лекарств и их производства стали гораздо более жесткими. Методом трагических проб и ошибок человечество пришло к согласованной системе проверки лекарств на побочные эффекты. Послаблений нет даже сейчас, в пандемию.

Также изменилась технология химического синтеза. Сто лет назад лекарства изготавливались из веществ природного происхождения, затем ученые постепенно мигрировали в сторону синтеза новых соединений, которых в природе не существует. Большинство современных лекарств, с которыми мы работаем, основаны на искусственных соединениях, это тренд. Хорошо это или плохо — вопрос дискуссионный.

Мне смешно слышать о каких-либо средствах «совсем без химии», потому что все вокруг нас — это химия, то есть продукты химических реакций.

Третий важный тренд — использование компьютерных методов в фармакологии. Базы данных и анализ информации помогали в разработке лекарств со времен первых компьютеров, еще до того, как все это стало называться наукой о данных. Сегодня используется искусственный интеллект, но он пока не произвел революцию.

Действует лекарство или нет — это вопрос жизни и смерти, поэтому вопрос правильной обработки данных во время клинических испытаний крайне важен. Сегодня академическое сообщество это понимает, например, в медицинском журнале стало гораздо сложнее опубликовать данные с ошибкой обработки.

— Какие еще тренды можно выделить?

Алекс: Как отметил Максим, с 1970-ых годов ученые переключились с анализа корешков и органических веществ (plant based medicine) на химию. Большое количество препаратов начали тестировать на клетках и модельных организмах, сильно изменились требования к безопасности.

Позднее, в 80-ых и 90-ых, ученые перешли на HTS (high-throughput screening). Это когда берется большая библиотека препаратов и роботом раскладывается на клетки. Таким образом были найдены многие препараты. Сегодня эту технологию улучшают с помощью ИИ, фармкомпании построили роботизированные лаборатории, где данные обрабатываются с помощью систем автоматизации. Делается качественная визуализация изменений в клетках, многие стартапы автоматизировали эти процессы.

Еще одно важное изменение — фармкомпании начали фокусироваться на таргетных лекарствах, то есть препаратах, которые работают на определенные биологические мишени. При разработке таких препаратов сначала тестируют эффект на мишень, затем — безопасность и эффективность. В зависимости от результатов улучшают молекулярную структуру. Многие препараты, которые сегодня применяются в онкологии — таргетные, у них есть известная биологическая мишень.

Еще несколько заметных трендов:

• Антитела или замена наших белков синтетическими белками. Многие фармкомпании переходят на этот метод, потому что так легче пройти испытания и ниже вероятность провала. Проще найти антитела, чем создать молекулы с заданными свойствами.
• Комбинация препаратов. Если у компании есть работающий препарат, она пытается применить его в большем числе заболеваний или увеличить его эффективность. С одной стороны, так компании максимизируют свою прибыль, с другой стороны, этот тренд тормозит индустрию, потому что производители топчутся на одном месте, вместо того чтобы заниматься инновациями.
• Genetically validated targets. Некоторые исследования показали, что если у молекулярной мишениМишень — это молекула с центром связывания для лекарства. Эта молекула может содержать мембранные белки, распознающие гормоны или нейротрансмиттеры (рецепторы), а также ионные каналы, нуклеиновые кислоты, молекулы-переносчики или ферменты.
  
  Большинство лекарств должны связаться с молекулярной мишенью, чтобы произвести эффект
  
  
  есть генетическая валидация, то у какой-то популяции может быть генетический биомаркер.

Потенциальных мишеней известно около 5 тыс., а заболеваний — 35 тыс. Подобрать правильную мишень под правильное заболевание — одна из самых сложных задач фармакологии. Можно предположить, что вы нашли совпадение, но узнать наверняка получится только через семь с половиной лет, когда закончится вторая фаза испытаний. В этой фазе проваливаются до 70% препаратов.

Чтобы минимизировать вероятность провала и оптимизировать процесс выбора пациентов, многие фармкомпании смотрят на то, есть ли у выбранной мишени генетическая валидация. Можем ли мы предложить конкретный генетический маркер, который валидирует эту мишень.

Например, есть популярная мишень K-Ras. У этой мишени есть конкретная генетическая база, мы знаем, что у людей есть конкретная мутация в этом гене, и если давать им ингибитор K-Ras, то они будут отвечать на терапию, им препарат будет полезен.
­

— Вы отметили, что ИИ помогает работать с данными, полученными в ходе клинических испытаний, но революции пока не произошло. Почему?

Максим: ИИ — это часть цифровых технологий, маленький кораблик в большом флоте инструментов, которые мы используем. Основной фокус фармы сегодня — это управление данными. ИИ помогает быстрее выявлять сложные зависимости внутри данных. Но он все равно не может полностью заменить человека.

Одна большая компания потратила более $100 млн на проект, который позволил бы из медицинской литературы и каких-то экспериментальных данных с помощью ИИ вытащить взаимосвязи между мишенью и заболеванием. К сожалению, ей так и не удалось решить эту задачу только с помощью компьютеров. Алгоритм делает черновую работу, а дальше нужны высококвалифицированные специалисты — как минимум, коллектив кандидатов наук или PhD, которые будут валидировать найденные взаимосвязи.

ИИ отлично работает на стадии drug discovery, когда из миллионов и миллиардов соединений нужно отобрать что-то. Также ИИ постепенно начинают применять в drug development, чтобы выделять молекулы (и направленно модифицировать), которые с меньшей вероятностью провалятся на клинических испытаниях.

— Оправданы ли в таком случае вложения в ИИ и другие технологии?

Максим: Я бы сказал, что вложения оправданы, но пожинать плоды мы будем через 10 лет. Это связано с длительностью основных процессов в этой отрасли — цикл разработки лекарства сегодня составляет 10-13 лет. Эволюция подходов постепенно происходит, но ИИ — не панацея, так как мы работаем со сложными биологическими объектами.

Алекс: Я согласен, что вопрос в цикличности, циклах исследования и разработки лекарств. Основная движущая волна ИИ — это глубокое обучение (deep learning).

В 2014 году, когда системы ИИ стали находить людей по анализу изображения, эта технология получила огромную популярность, о ней говорили все. Мы открыли Insilico в том же году и перешли от исследования сигнальных путейПоследовательность молекул, посредством которых информация от клеточного рецептора передается внутри клетки к обучению глубоких нейросетей на экспрессии генов, белков и тех же сигнальных путей. Это были наши первые шаги в цифровизации сложных процессов.

Мы были маленькой компанией, которая только что подняла небольшое финансирование, и нашей главной задачей было доказать, что наша технология работает. Мы проводили эксперименты, публиковались, нам никто не верил, и только через несколько лет мы поняли, что нужно сделать продукт и продать его.

Мы нашли первые мишени и начали разрабатывать новые молекулы в 2018 году, тогда же мы начали использовать нейронные сети для генерации новых молекул. Insilico первые в мире опубликовали статью по использованию генеративных моделей для генерации новых молекул.

Мы запустили IND-Enabling studiesИсследования in vitro и in vivo, которые помогают определить фармакологические и токсикологические свойства лекарственного средства  — это стоит $3-4 млн для новой мишени и занимает обычно около 3 лет. У нас заняло 2 года, Именно на химической части мы сэкономили год. Мы одни из первых в этой области.

— Насколько вы близки к успешному результату?

Алекс: Insilico уже получила много денег от китайских и американских инвесторов, но мы все еще на полпути, есть вероятность провала. Чтобы пройти весь путь до конца третьей фазы, нужно минимум $80 млн и еще 4-5 лет.

Возвращаясь к вопросу про технологии, я бы сравнил ИИ с Ferrari — ты можешь быстро разогнаться до 100, но дальше приходится ехать со скоростью трафика. ИИ очень помог нам на старте, но дальше они не в состоянии ускорить процесс.

Еще один важный момент — стратегия и рынок, которые имеют огромное значение в фармакологии .

— На ваш взгляд, насколько высок интерес потенциальных инвесторов к фармацевтике? Он растет или падает? Какие специфические проблемы существуют в этой отрасли?

Максим: Цикл разработки лекарств очень длинный, процесс сложный. Даже внутри одной компании в него вовлечены айтишники, медики, химики и другие высококлассные специалисты, которым нужно между собой договариваться. Это проблема номер один.

Вторая проблема — в больших компаниях сейчас практически нет принципиально новых молекул в разработке, потому что каждому конкретному менеджеру безопаснее модифицировать уже известное соединение. Тут как с золотом: сначала самородки лежат на поверхности, потом золото нужно извлекать промывкой песка. Сегодня надежда на маленькие гибкие компании, которые способны создавать что-то новое. Но им необходимо финансирование.

Третий фактор, который значительно влияет на рынок — патенты. Средний срок патента — 20 лет, компании, как правило, патентуют лекарство перед выходом на рынок, где-то на десятом году существования. Если запатентовать слишком рано, разработка будет иметь короткий защищенный срок рынке, если слишком поздно, есть риск, что вас опередят, и тогда $500 млн вы потратили впустую.

В целом, интерес у инвесторов есть, так как маржинальность в отрасли колоссальная. Но и риски немаленькие. Поэтому в мировой практике есть целое сообщество инвесторов, которые вкладывают в фармацевтику на разных стадиях. Если говорить о России, то здесь, в первую очередь, необходимо заниматься образованием инвесторов, потому что российская фарма — это, к сожалению, до сих пор, как правило, упаковка дженериков (хотя есть ряд важных исключений, например, компания BIOCAD).

Алекс: Я могу долго рассуждать на эту тему, так как сам через все это прошел. Сегодня интерес инвесторов к фармакологии зашкаливает, люди будто сошли с ума и стали вкладывать деньги даже в самые плохие проекты.

— То есть вы попали в ловушку?

Алекс: Это приятная ловушка, когда мне не нужно поднимать деньги вообще, и нельзя разговаривать с новыми инвесторами без разрешения совета директоров. Текущие инвесторы покрывают все нужды и привлекают дружественных стратегических инвесторов, которые помогают развивать бизнес вместо того, чтобы только постоянно требовать отчетности.

Например, такие инвесторы как WuXi AppTec, где работает 30 тысяч химиков и биологов. Рыночная стоимость этой группы компаний примерно как у «Газпрома». Они могут пригласить инвесторов, которые помогут провести клинические испытания, построить команду или коммерциализировать наши непрофильные доклинические активы. Или Sinovation, фонд, который организовал знаменитый ученый Кайфу Ли. У них есть институт со штатом из более чем тысячи ученых в искусственном интеллекте, которые могут помочь в этой области.

— В последние несколько лет привлечь деньги стало проще?

Алекс: Уровень интереса к индустрии огромный. Компании, которые представляют собой элиту индустрии, уже заняты престижными инвесторами, так что остались новые маленькие игроки, и им конкурировать с нами тяжело.

Когда вы подходите к инвестору, вам нужно показать, что у вас партнерские отношения с фармкомпаниями, а это не так просто — у них у самих высокий уровень компетенций, им не нужны «зеленые» стартапы.

Огромную роль в развитии индустрии играет Китай. Десятки тысяч профессоров вернулись в Китай из США, многие из них возглавляют венчурные фонды капитализацией $100 млрд — это больше, чем совокупный объем всех фондов в России. Минимальный чек у таких фондов начинается с $50 млн, на распределение капитала они тратят всего 3-4 месяца. Минимум бюрократии.

В Китае компетенции инвесторов в несколько раз выше, чем в США, не говоря уже о России. Я пытался поднять инвестиции в России в 2014-2015 годах, но ничего не получилось, потому что уровень интереса и компетенций был слишком низкий. Ну и, конечно, у меня тогда не было репутации. Это сегодня я могу сказать, что у меня вовсю заказывают Pfizer, Johnson & Johnson и другие компании мирового уровня. Зато я теперь сам с удовольствием инвестирую в Россию. 

В заключение беседы мы попросили Алекса и Максима задать по одному вопросу друг другу.

Алекс: Меня заинтересовали статьи Максима, наблюдается переход к глубокому обучению. Интересно узнать, синтезировали ли вы уже что-то новое?

Максим: У нас синтезировано несколько интересных молекул, недавно мы подали документы на патент. Сделали анализ активности на клетках. Но это совсем начальная стадия, исторически мы заточены немного под другое, под инструменты.

Во время золотой лихорадки те, кто продавал лопаты и ведра, зарабатывали больше, чем сами старатели. Мы надеемся, что наши компьютерные инструменты для поиска новых соединений (например, проект «Синтелли») станут и лопатой, и ведром — и соответственно будут пользоваться большим спросом.

Мы хотим сейчас выдать нескольким организациям наш продукт (Syntelly) для компьютерного синтеза лекарств и предсказания их токсичности, чтобы они использовали его для своих разработок.

Максим: Вопрос к Алексу. Вы привлекаете инвестиции под компанию с российским резидентством?

Алекс: Нет, с китайским.

Максим: Надо понимать, что в России фарма — один из наиболее быстрорастущих секторов экономики. При этом настоящего R&D в нашей стране мало. Получается, что технологии, разработанные здесь, востребованы, но инвестиции идут в компании, расположенные в другой юрисдикции.

Алекс: На мой взгляд, будущее за взаимодействием Китая и России. Китай — это 1,5 млрд платежеспособных людей, огромный рынок. Любую инвестицию можно легко обосновать. Население России — 144 млн человек, это немного, здесь не получится большого бизнес-кейса.

Я, наверное, первый убедил китайцев инвестировать в фармкомпанию с российскими корнями. На мой взгляд, этот подход правильный, потому что основной целевой рынок сбыта — это Китай. Россия в любом случае будет ближе к китаю через 5-10 лет, геополитика меняется на наших глазах.

Максим: А почему не Индия?

Алекс: Там много раздолбайства. В Китае я наслаждаюсь каждой секундой, которую здесь провожу. Здесь безопасно, организовано, нет кэша, по стране удобно передвигаться, ты можешь быть кем угодно, если ты хорошо работаешь. Здесь люди часто работают 996, а в молодых стартапах 997 (с 9 утра до 9 вечера 7 дней в неделю). Высокопоставленные чиновники и бизнесмены запросто встречаются на выходных.

Максим: А Гонконг? Многие мои ученики и коллеги уехали туда.

Алекс: Я тоже совершил такую ошибку и стал резидентом Гонконга. Тут случилась своеобразная оранжевая революция. Гонконгцы сами вырыли себе яму — раньше это была нейтральная территория, деньги туда шли хорошо, но после протестов появился психологический барьер, никто больше не хочет инвестировать.

Гонконг сейчас не лучшее место, чтобы туда переезжать. Континентальный Китай лучше. В том же Шанхае гораздо больше фармацевтических компаний, а зарплата в среднем выше, чем в США.

Фото на обложке: Unsplash